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方曉紅課題組發展了一種光控釋放吡啶化合物的新策略
2020-08-20 | 编辑:lry | 【 】【打印】【關閉

  近年來,光脫保護基團 (Photoremovable Protecting GroupsPPGs)在化學生物學和有機合成研究領域得到了越來越廣泛的應用。利用PPG與生物活性小分子共價鍵結合後,可使得小分子無法與其靶向的生物大分子(如蛋白質)結合而失去其活性。在光照下,激發態的PPGs與小分子間的共價鍵斷裂,從而釋放出具有生物活性的小分子。目前用于被保護的化學基團大多局限于羧基根等常見離去基團,不含這些基團的活性分子難以利用光控釋放策略進行研究,特別是吡啶類化合物,它們作爲芳香性雜環化合物,大多數具有生物活性,吡啶結構也廣泛存在于藥物分子中(如抗癌藥Nilotinib)。然而在水溶液中光控釋放吡啶具有較大的挑戰性。 

  在國家自然科學基金委重點及重大項目的支持下,中科院化學研究所分子納米結構與納米技術院重點實驗室方曉紅研究員課題組近期發展了通過抑制分子內電子轉移在水溶液中光解N-烷基吡啶鹽釋放吡啶的新策略。以7-二乙胺基-4-甲基香豆素保護的吡啶爲研究對象,利用溶劑效應和TD-DFT理論計算發現,因存在香豆素與吡啶鹽的快速分子內光致電子轉移(Photoinduce Electron Transfer),導致脫去吡啶保護基團的光解反應難以進行。利用香豆素單線態S1與三線態T1間的能量差,在保護基團香豆素的3位引入重原子溴或者碘,提高S1態隙間穿越至T1態的幾率,可抑制分子內電子轉移,使得光解相應N-烷基吡啶鹽的效率分別提高約400700倍。 

  

1 引入重原子提高N-烷基吡啶鹽的光解反應效率 

  該光解反應策略具有較好的普適性,適用于大多數吡啶衍生物以及咪唑和噻唑,化學産率高,成功用于二十余種吡啶化合物的光控釋放,光解效率與吡啶環上氮原子的親核能力和吡啶環的電子雲密度相關。值得指出的是該光解反應亦可通過雙光子激發來實現,以N-烷基吡啶鹽爲例,其在880 nm光照下的雙光子光解吸收截面高達0.51 GM。該光解反應成功應用于活細胞內的活性分子釋放。在光毒性較低的488 nm光照下,實現了含有吡啶結構的微管蛋白聚合抑制劑Indibulin在活細胞內的釋放和對微管蛋白聚合抑制功能的調控。這是首次報道的通過高效光解有機PPG保護的N-烷基吡啶鹽釋放吡啶的方法,加深了對光脫保護基團物理化學過程分子機制的理解,爲在活細胞體系開展基于吡啶結構的生物活性分子的化學調控、藥物遞送、超分辨成像等研究提供了新工具。這項工作近期發表在Angewandte Chemie International Edition,DOI: 10.1002/anie.202005310,該論文第一作者是中科院化學所的唐小軍博士,通訊作者是方曉紅研究員,合作單位爲中科院腫瘤與基礎醫學研究所。 

 

2 含有吡啶结构的微管蛋白聚合抑制劑Indibulin在活細胞內光解釋放Indibulin,實現其調控功能 

   

 

  分子納米結構與納米技術院重點實驗室 

  2020820 

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